Abstracts
selectos acerca de Nuevos Fármacos
en Desarrollo Clínico avanzado.
La conferencia acerca de Retrovirus e Infecciones Oportunistas es
un foro
realizado para que médicos e investigadores presenten, discutan
y critiquen desarrollos en la ciencia de los retrovirus humanos
e infecciones oportunistas. La 10ª reunión anual incluyó
una enorme cantidad de datos acerca de nuevos fármacos en
estadios de desarrollo avanzado, la mayoría de los cuales
pudieran próximamente ser utilizados en la práctica
clínica.
Tipranavir
para pacientes con Múltiples Inhibidores de Proteasa.
El tipranavir (TPV), el primer inhibidor de protease no-peptídico,
tiene un perfil de resistencia único y pudiera ser una opcion
adicional para los pacientes que han recibido múltiples tratamientos.
El Dr. Joseph Gathe de Houston, Texas, presentó los datos
de un estudio multicéntrico, internacional y aleatorizado
de 3 dosis de TPV/ritonavir (RTV) en pacientes que habían
recibido inhibidores de la proteasa (IP). Todos los participantes
del estudio (n=216) habían utilizado las 3 clases actuales
de antiretrovirales, incluyendo al menos 2 IP; los pacientes también
mostraban evidencia de al menos una mutación primaria contra
un IP. Los niveles de CD4+ no fueron criterio de corte, aunque la
carga viral tenía que ser mayor a 1000 copias/mL. Las dosis
utilizadas de TPV/RTV fueron de 500/100mg, 500/200 mg y 750/200
mg una vez al día. Los pacientes en todos los grupos del
estudio, fueron emparejados de acuerdo a la cuenta de CD4+, a la
carga viral, y a otros factores demográficos que incluían
exposición previa a tratamiento. El 84.5% de los participantes
eran del sexo masculino (76.4% blancos) y el 7.9% tenían
una co-infección con el virus de la hepatitis C. El promedio
de carga viral fue de 4.5x1010 copias/mL, y la cuenta promedio de
CD4+ fue de 153 células/mm3. Después de 2 semanas
de tratamiento, la carga viral se había reducido en los 3
grupos de tratamiento, presentándose las reducciones mas
significativas en el grupo que recibió 750mg/200 mg (1.2x1010/mL).
La diarrea fue el efecto secundario mas frecuente, ocurriendo en
el 15.3% de los participantes; el 11.6% de los pacientes presento
vomito. Once pacientes sufrieron efectos adversos severos durante
las primeras cuatro semanas del tratamiento, pero solamente dos
de estos fueron relacionados con el tratamiento.
En un análisis relacionado de una cohorte de pacientes de
esta población, el 78% de pacientes del grupo de 500/200
mg alcanzaron la meta de las concentraciones plasmáticas,
al igual que el 77% del grupo de 750/200 mg. En contraste, solo
el 48% del grupo de 500/100 mg alcanzó esta meta. El estado
estable del fármaco fue alcanzado durante los primeros 7-14
días de tratamiento. Todas las dosis de TPV/RTV excedieron
las metas planeadas en este grupo de pacientes que tenían
historia de múltiples intentos farmacológicos y al
menos una mutación.
Se encontró que la TPV produjo una respuesta viral sostenida
de hasta 48 semanas en pacientes con historia de uso de IP, quienes
tienen al menos 20 mutaciones del gen de la proteasa. En otro cohorte
del estudio, los investigadores examinaron de manera subsecuente
la capacidad del TPV para vencer la resistencia a los IP.
Se encontró que muy pocos pacientes tenían una reducción
en la susceptibilidad al TPV. En un sub-análisis, la mayoría
de los pacientes mantuvieron la susceptibilidad fenotípica
basal en la mayoría de especimenes que eran altamente resistentes
a otros IPs.
Atazanavir: ¿Un tratamiento adyuvante a los IP?.
El atazanavir
(ATV) es un nuevo tipo de IP (de administración diaria) que
pudiera incrementar la susceptibilidad a otros IP disponibles en
el mercado. Se realizó un estudio por Colonno de Bristol-Myers
Squibb y colaboradores de la Universidad de Alabama en Birmingham
y Virologic en San Francisco, California, diseñado para investigar
el perfil de resistencia de 19 pacientes en quienes el ATV falló
para controlar el virus y para estudiar el impacto de dichas mutaciones
sobre la susceptibilidad ante el ATV y otros IPs.
Se obtuvieron especimenes clínicos de todos los 19 pacientes
que tuvieron falla virológica con regimenes que contenían
ATV. La presencia de 150 mL de cambio de aminoácidos después
del tratamiento con ATV se asoció con una resistencia al
mismo pero incrementó la susceptibilidad a los demás
IPs. Este cambio incremento la utilizada de los otros 6 IPs actualmente
utilizado para combatir la infección por el HIV.
En un estudio abierto, en pacientes que cambiaron de un regimen
que contenía nefilnavir (NFV) a un regimen con ATV, se mejoró
de manera significativa la supresión viral y los perfiles
lipídicos (p<0.0001). En el estudio original de fase 2,
se comparó con régimen con nefilnavir contra ATV/stavudina(d4T)/lamivudina(3TC)
en 399 pacientes. Al finalizar el estudio, los pacientes que recibieron
NFV fueron invitados a cambiar a ATV/d4T/3TC para investigar la
seguridad y eficacia del ATV después de 72 semanas del régimen
con NFV. En total, 63 pacientes realizaron el cambio, mientras todos
los pacientes que habían recibido ATV continuaron con dicho
tratamiento. 86% de los pacientes que cambiaron de NFV a ATV alcanzaron
niveles de RNA-HIV < 400 copias/mL, en comparación con
un 71% antes del cambios; 59% de los que cambiaron a ATV tuvieron
niveles de RNA-HIV <50 copias/mL, en comparación con un
50% de los pacientes que recibían NFV.
Los pacientes que cambiaron a ATV presentaron una reducción
promedio en los niveles de colesterol total de 202 mg/dL a 169 mg/dL;
una reducción en los niveles de LDL de 132 mg/dL a 99 mg/dL,
y una reducción en los niveles de triglicéridos en
ayuno de 127 mg/dL a 102 mg/dL. Los eventos adversos fueron infrecuentes
y similares en los diferentes grupos del estudio, siendo el evento
más común una elevación asintomática
de la bilirrubina indirecta.
El fosamprenavir (GW433908) en pacientes que no han recibido antiretrovirales.
Dos estudios examinaron la seguridad y eficacia del nuevo inhibidor
de proteasa, el fosamprenavir (una forma pro-amprenavir (APV), en
pacientes no tratados con terapia antiretroviral. Los estudios NEAT
y SOLO compararon el fosamprenavir contra el ritonavir(RTV)-fosamprenavir
en un estudio aleatorizado de que duró 48 semanas.
Los participantes del estudio recibieron 1400 mg de fosamprenavir
dos veces al día (n=166) o 1400 mg/200 mg de fosamprenavir
/RTV diariamente (n=322) vs. NFV 1250 dos veces al día (NEAT
n=83; SOLO n=327). Todos los sujetos también recibieron abacavir
(ABC) 300 mgs dos veces al día + 3TC 150 mg dos veces al
día como parte de su tratamiento antiretroviral. En el estudio
NEAT, las mutaciones características de la resistencia al
APV fueron detectadas en 5 de 29 (17%) pacientes tratados con fosamprenavir,
pero las mutaciones características de los IPs, no fueron
observadas en el grupo del fosamprenavir. Fueron observadas mutaciones
para NFV en 6 de 26 (23%) de los pacientes tratados con NFV.
En el estudio SOLO, no se observaron resistencias a fosamprenavir/RTV
en ninguno de los 31 pacientes estudiados. La resistencia a la NFV
frue mayor con la presencia de ciertas mutaciones (D30N y/o L90M).
La resistencia a 3TC (M184I/V) fue significativamente menor en el
grupo tratado con fosamprenavir/RTV en comparación con el
grupo tratado con NFV. La resistencia al ACV (M184V+mutaciones K65R
o L74V) fueron raras.
Jefferey Nadler de la Universidad del Sur de la Florida en Tampa
y colaboradores de Panamá, Florida y GlaxoSmithKline, presentaron
los datos de un estudio de 48 semanas que analizó la eficacia
y seguridad del fosamprenavir en pacientes que no habían
recibido IPs. El estudio comparó el fosamprenavir con NFV
en 251 pacientes con cargas virales promedio de >5000 copias/mL.
Los pacientes fueron aleatoriamente asignados para recibir 1400
mg de fosamprenavir dos veces al día o 1250 mg de NFV dos
veces al día. Todos los pacientes recibieron ABC y 3TC dos
veces al día.
Los participantes del estudio en ambos brazos de tratamiento fueron
de características demográficas similares y tuvieron
cargas virales y niveles de CD4 similares al inicio del estudio.
Al inicio, casi la mitad de los participantes tuvo cargas virales
>100,000 copias/mL y cuentas de CD4 < 200 células/mm3;
18% de los pacientes tuvo cuentas de CD4 menores a 50 células/mm3.
Los pacientes en ambos grupos presentaron niveles elevados de lípidos,
aunque los valores promedio a las 48 semanas se encontraban en el
rango de los estándares del Nacional Colesterol Education
Program. Sin embargo, los niveles de triglicéridos en el
grupo del NFV permanecieron elevados. El otro evento adverso significativo
lo fue la diarrea (grado 2-4), la cual fue mayor en el grupo tratado
con NFV (18% vs. 5%, p=0.002).
En otro estudio que duró 48 semanas, 315 pacientes fueron
asignados aleatoriamente para recibir fosamprenavir RTV 1400 mg/200
mg una vez al día, 700mg/100 mg dos veces al día,
o lopinavir (LPV)/RTV 400mg/100mg dos veces al día. Todos
los pacientes habían recibido menos de 2 IPs previamente,
y tenían cargas virales de > 1000 copias/mL. El punto
de evaluación primario fue el cambio en la carga viral de
las 24 a las 48 semanas. Los inhibidores de la transcriptasa inversa
fueron seleccionados en base a patrones de resistencia. No se incluyeron
análogos no nucleósidos en este estudio.
A las 24 semanas, las reducciones en los niveles de carga viral
fueron similares entre los 3 grupos de tratamiento, demostrando
una eficacia comparable tanto de las dosis de fosamprenavir/RTV
como de LPV/RTV.
Enfuvirtide
(T-20), un inhibidor de fusión.
Se analizó la respuesta terapéutica de pacientes que
utilizaron el novedoso inhibidor de fusión conocido como
enfuvirtide (ENF), quienes habían recibido previamente otros
tipos de terapia antiretroviral. Los pacientes recibieron ENF además
de un régimen antiretroviral optimo (ENF+OB) o bien continuaron
con el mismo régimen (OB) sin ENF. La diferencia en el promedio
de cargas virales y cuentas de CD4 cambio de manera favorable en
el grupo ENF+OB (-0.85x1010 y 37 células/mm3). Se concluyó
que la combinación ofreció beneficios significativos
en comparación con la terapia OB (p<0.0001).
Se observaron efectos secundarios en ambos grupos del estudio. En
el 98% de los pacientes que recibieron ENF, se presentaron reacciones
en el sitio de la aplicación; sin embargo, solamente el 9.4%
de estos pacientes presentaron dolor severo, incapacitante, o que
requiriera analgesia en el sitio de la aplicación. Estas
reacciones no se incrementaron con el paso del tiempo.
En el 27% de los pacientes del grupo ENF+OB y en el 34% del grupo
de OB se presento diarrea como efecto secundario; se observaron
además, nausea en el 20% y 24% y fatiga en el 16% y 17% respectivamente.
Por último, en un 11% de los pacientes de ambos grupos, se
presentaron cefalea, insomnio y neuropatía periférica.
Para medir la resistencia farmacológica, Greenberg y colaboradores
de Trimeris Inc en Carolina del Norte; Roche BioScience, Palo Alto,
California; Hoffmann-La Roche, Inc, Nutley, Nueva Jersey; y ViroLogic
en San Francisco, California, realizaron un análisis de 661
pacientes que recibierion 90 mg de ENF dos veces al día por
administración subcutánea además de su regimen
optimizado. Se amplificaron muestras plasmáticas (PhenoSense
y GeneSeg) para medir la susceptibilidad (pEC50). Estos estudios
demostraron susceptibilidad al ENF de manera basal así como
falla virológica.
Una
alternativa con administración única diaria: Emtricitabina
(FTC).
Una de las metas para facilitar la adherencia al tratamiento ha
sido el desarrollo de regimenes farmacológicos potentes y
que sean de administración única diaria. Las personas
con HIV demandan la creación de regimenes simplificados que
les permita mantener sus estilos de vida y reducir los efectos asociados
con el tratamiento.
En un estudio que duró 48 semanas, investigadores del Triangle
Pharmaceuticals en Carolina del Norte, se asigno a pacientes que
recibían un régimen de 3TC a continuar dicho régimen
o bien a cambiar la dosis de 3TC por una dosis de 150mg de 3TC dos
veces al día o 200 mgs de FTC una vez al día como
parte de su HAART. Al inicio del estudio, todos los pacientes tenían
niveles de RNA-HIV-1 <400 copias/mL. De todos los pacientes,
el 77% (227 de 294) de los pacientes que recibieron el FTC, mantuvieron
cargas virales de <400 copias/mL a las 48 semanas.
De los pacientes que decidieron continuar el tratamiento con FTC
al finalizar el estudio, el 51%(152 de 194) mantuvieron este nivel
de supresión, y en 139 pacientes (47%), se detectaron niveles
de RNA viral <50 copias/mL a lo largo de las 120 semanas.
Los efectos secundarios fueron considerados de leves a moderados,
y la incidencia anual de efectos relacionados al fármaco
o severos fue de 3% y <1% respectivamente.
Investigadores franceses realizaron un estudio multicéntrico,
prospectivo y abierto, en el cual los pacientes que recibían
tratamiento con IP y que tenían cargas virales menores a
400 copias/mL, fueron asignados a continuar el tratamiento o bien
a recibir una dosis única diaria de FTC/didanosina/efavirenz.
Los autores definieron falla virológica como una nivel plasmático
>400 copias/mL. Una proporción significativa (95% vs 87%,
p=0.01) de los pacientes alcanzó supresión viral hasta
niveles de <50 copias/mL en el régimen de una vez diaria.
El incremento promedio en las cuentas de CD4 fue similar en ambos
grupos del estudio al igual que la tasa de suspensiones del tratamiento.
Estos avances en el tratamiento son adiciones esperadas en las controversias
terapéuticas. Nuevos agentes farmacológicos, la capacidad
para tratar pacientes con múltiples intentos de tratamiento
y la elaboración de regimenes simplificados, mejoraran de
manera significativa el tratamiento de la enfermedad por HIV.
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Richard
S. Ferri, PhD, ANP, ACRN, FAAN.
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